В Филадельфии, в 1999 году, жизнь Джейми принимает неожиданный оборот после её неудачного романа. Оказавшись без жилья, она обращается к своей застенчивой подруге Мэриан, которая планирует поездку к тёте в Таллахасси. Джейми уговаривает её взять машину и отправиться в путь вместе. Однако, по недоразумению со стороны владельца автопроката, девушки получают автомобиль, в котором находится крайне важная посылка, предназначенная для людей с тёмным прошлым.

Сюжет сериала "Красотки в бегах" разворачивается вокруг этой неожиданной авантюры, наполненной комедийными моментами и напряжёнными ситуациями, когда героини пытаются справиться с последствиями своей оплошности. С каждой минутой они всё глубже погружаются в мир криминала, сталкиваясь с опасностями и неожиданными поворотами судьбы.